Abstrak
Triple-negative breast cancer (TNBC) merupakan subtipe kanker payudara yang sangat agresif dan memiliki insidensi metastasis otak tinggi. Hambatan fisiologis sistem saraf pusat melalui blood–brain barrier (BBB) seharusnya membatasi invasi sel tumor. Namun, mekanisme molekuler tertentu memungkinkan sel TNBC melewati penghalang tersebut dan membentuk koloni tumor intrakranial.
Dua mekanisme kunci telah diidentifikasi: (1) adhesi dan kolonisasi vaskular melalui ekspresi L1 cell adhesion molecule (L1CAM), yang berperan dalam pembentukan blood–tumor barrier (BTB) dan resistensi kemoterapi; serta (2) regulasi kemampuan adhesi dan transmigrasi sel tumor melalui BBB oleh mikroRNA, khususnya miR-141 dan miR-211.
Artikel ini merangkum bukti eksperimental in vitro, in vivo, dan data klinis yang menunjukkan keterlibatan kedua mekanisme tersebut dalam progresi metastasis otak TNBC, serta implikasi terapeutiknya.
Pendahuluan
TNBC ditandai oleh tidak adanya ekspresi ER, PR, dan HER2, menyebabkan keterbatasan terapi bertarget. Pasien TNBC memiliki tingkat kekambuhan tinggi dan kecenderungan metastasis jauh lebih agresif, termasuk ke otak.
BBB merupakan struktur fisiologis yang menjaga homeostasis neural dan menghambat masuknya sel asing melalui tight junction antar sel endotel, perisit, dan astrosit. Namun, subpopulasi sel TNBC mampu beradaptasi terhadap lingkungan neurovaskular dengan memodifikasi ekspresi genetik dan interaksi adhesi sel, sehingga memungkinkan transmigrasi melalui BBB dan pembentukan metastasis otak.
Pembahasan
1. Peran mikroRNA dalam adhesi dan transmigrasi melalui BBB
Studi in vivo menunjukkan bahwa sel TNBC yang melewati BBB mengekspresikan mikroRNA tertentu dalam kadar tinggi, terutama miR-141 dan miR-211. miR-211 berfungsi meningkatkan kemampuan adhesi sel terhadap endotel BBB.
Populasi sel dengan ekspresi miR-211 tinggi memperlihatkan tingkat transmigrasi dan kolonisasi awal otak yang lebih cepat.
Inhibisi miR-211 menurunkan kejadian metastasis otak dan memperpanjang survival subjek uji.
Hal ini menunjukkan bahwa mikroRNA berperan sebagai regulator metastasis dengan mengendalikan ekspresi banyak target yang terkait adhesi, dinamika sitoskeleton, EMT, serta kelangsungan hidup sel di lingkungan baru.
2. L1CAM dan kolonisasi vaskular pasca-transmigrasi
Setelah berhasil melewati BBB, sel TNBC melakukan kolonisasi pada pembuluh darah otak melalui ekspresi L1CAM. Secara fisiologis, L1CAM berperan penting dalam migrasi neuron, pembentukan jaringan saraf, dan kelangsungan hidup sel saraf, fungsi yang kemudian dibajak oleh sel kanker untuk memfasilitasi adhesi vaskular dan kolonisasi metastasis otak.
L1 cell adhesion molecule (L1CAM) merupakan protein adhesi yang berperan krusial dalam perkembangan dan pemeliharaan sistem saraf pusat. L1CAM memfasilitasi migrasi neuron, pemandu pertumbuhan akson, pembentukan sinaps, serta kelangsungan hidup sel saraf melalui aktivasi jalur pensinyalan pro-survival seperti MAPK/ERK dan PI3K/AKT. Ekspresi L1CAM pada jaringan otak dewasa relatif terbatas, namun dapat meningkat kembali pada kondisi cedera sebagai bagian dari proses regeneratif dan plastisitas neural.
Pada konteks patologis, khususnya pada metastasis otak triple-negative breast cancer (TNBC), sel tumor mengeksploitasi kembali fungsi neurodevelopmental L1CAM untuk mendukung kolonisasi vaskular dan kelangsungan hidup intrakranial. Sel kanker mengekspresikan L1CAM secara aberrant untuk meningkatkan adhesi terhadap endotel kapiler otak dan bermigrasi sepanjang permukaan vaskular melalui mekanisme vascular co-option.
Selain itu, L1CAM berperan dalam mempertahankan integritas perlekatan tumor terhadap pembuluh darah dengan mencegah apoptosis yang dimediasi plasmin. Fenomena ini menunjukkan bahwa sel tumor mengaktifkan ulang program molekuler yang secara normal dikhususkan untuk neuron, sehingga memperoleh keuntungan selektif di lingkungan mikro otak yang secara fisiologis bersifat protektif terhadap invasi.
Tumor mengeblok mekanisme protektif astrosit melalui sekresi serpins, sehingga menghambat aktivasi plasminogen activator (PA) dan plasmin. Ketika plasmin tidak aktif, L1CAM tidak terdegradasi dan sel tumor dapat terus bertahan dan berkembang.
Perbandingan Fungsi L1CAM Normal vs Patologis pada Kanker
3. L1CAM, Blood–Tumor Barrier (BTB), dan Resistensi Terapi |
Setelah sel TNBC berhasil melewati blood–brain barrier (BBB), ekspresi L1CAM memungkinkan sel tumor menempel secara stabil pada permukaan vaskular otak. Proses ini memicu kolonisasi perivaskular dan menginisiasi pembentukan blood–tumor barrier (BTB), suatu struktur yang secara fungsional menyerupai BBB namun diinduksi oleh interaksi antara sel tumor dan endotel.
L1CAM berkontribusi secara langsung terhadap pembentukan BTB melalui dua mekanisme utama. Pertama, L1CAM mempertahankan perlekatan tumor terhadap dinding vaskular, memungkinkan sel tumor bertahan dan berkembang tanpa memerlukan angiogenesis awal. Kedua, sel tumor mensekresikan serine protease inhibitors (serpins) yang menghambat aktivasi plasminogen activator (PA) oleh astrosit. Inhibisi plasmin mencegah degradasi L1CAM, sehingga adhesi vaskular tetap stabil dan apoptosis tumor dapat dihindari.
Disrupsi BBB diikuti pembentukan BTB oleh sel tumor dan endotel yang
terinduksi. Pembentukan BTB berdampak signifikan terhadap efektivitas terapi sistemik. BTB memiliki permeabilitas selektif bahkan lebih ketat
terhadap obat kemoterapi dibanding BBB fisiologis. Struktur ini membatasi penetrasi obat kemoterapi dan terapi target ke jaringan metastatik intrakranial, bahkan ketika lesi metastasis telah berkembang secara makroskopik. Akibatnya, metastasis otak TNBC menunjukkan resistensi tinggi terhadap terapi konvensional, menjadikan L1CAM tidak hanya sebagai mediator metastasis, tetapi juga sebagai determinan kegagalan terapi.
4. Implikasi terapeutik
Pemahaman mekanisme ini membuka peluang pengembangan terapi baru, termasuk:
- inhibitor mikroRNA (anti-miR-211 atau miRNA sponge)
- terapi antibodi atau small-molecule inhibitor L1CAM
- strategi untuk meningkatkan permeabilitas BTB
Pendekatan kombinatorial yang menargetkan adhesi vaskular dan jaringan regulasi mikroRNA berpotensi meningkatkan efektivitas terapi metastasis otak.
Kesimpulan
Metastasis otak pada TNBC melibatkan regulasi adhesi dan transmigrasi sel melalui BBB oleh mikroRNA, serta kolonisasi vaskular melalui molekul adhesi L1CAM. Setelah melewati BBB, sel tumor membentuk blood–tumor barrier yang membatasi penetrasi obat dan menyebabkan resistensi terapeutik. Regulasi miR-211 dan L1CAM merupakan mekanisme kunci dalam pembentukan metastasis otak dan valid sebagai target terapi baru maupun biomarker prediksi risiko metastasis. Pendekatan terapeutik masa depan perlu mempertimbangkan strategi eliminasi adhesi vaskular sambil memodulasi ekspresi mikroRNA pro-metastasis.
Artikel ini dibuat berdasarkan materi kuliah Mata Kuliah Biomolekuler Medicine dengan Topik Brain Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer oleh Dr. Cheng-Han Lin, Anatomy Department, China Medical University. 19 Desember 2025 at Yingcai Campus.
PS: Jika ada kekeliruan dalam isi artikel ini, mohon dikoreksi di kolom komentar ya.
Referensi Perkuliahan
- ICAM2 initiates trans-blood-CSF barrier migration and stemness properties in leptomeningeal metastasis of triple-negative breast cancer
- MiR-211 determines brain metastasis specificity through SOX11/NGN2 axis in triple-negative breast cancer
- A novel long non-coding RNA MIR4500HG003 promotes tumor metastasis through miR-483-3p-MMP9 axis in triple-negative breast cancer
- A novel long non-coding RNA linc-ZNF469-3 promotes lung metastasis through miR-574-5p-ZEB1 axis in triple negative breast cancer
Artikel Lainnya
No comments:
Post a Comment