Pengaruh Fluvoxamine dalam Meningkatkan Transportasi Nukleus Melalui Stabilitas Pom121 pada Sel NSC34 yang Mengekspresikan RNA G4C2
Abstrak
Penyakit amyotrophic lateral sclerosis (ALS) yang disebabkan oleh perluasan repeat RNA G4C2 pada gen C9orf72 menunjukkan tantangan serius dalam pengobatan. Penelitian ini mengeksplorasi potensi fluvoxamine, agonis reseptor Sigma-1 (Sigma-1R), dalam meningkatkan stabilitas protein Pom121 dan translokasi faktor transkripsi EB (TFEB) ke dalam nukleus, yang berdampak pada autophagy dan mengurangi kematian neuron.
Pendahuluan
C9orf72-ALS diakibatkan oleh ekspansi repeat hexanukleotida G4C2 yang menyebabkan akumulasi dipeptida berulang yang berkontribusi pada kematian neuron dan gangguan metabolisme normal. Penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa disfungsi transportasi nukleocytoplasmic berperan dalam patogenesis ALS, sehingga ada kebutuhan mendesak untuk mengembangkan agen terapeutik yang dapat memfasilitasi transportasi ini.
Metode
Sel NSC34, yang merupakan garis sel mirip neuron motorik, digunakan untuk mengevaluasi efek fluvoxamine. Perlakuan dengan fluvoxamine dilakukan untuk menilai pengaruhnya terhadap ekspresi Pom121 dan translokasi TFEB. Analisis dilakukan menggunakan teknik western blot, imunopresipitasi, dan analisis fraksi subseluler.
Hasil
Fluvoxamine terbukti meningkatkan ekspresi protein Pom121 tanpa mempengaruhi tingkat transkripsi mRNA-nya. Perlakuan ini juga meningkatkan translokasi TFEB ke dalam nukleus, yang berkontribusi pada peningkatan ekspresi LC3-II, penanda autophagy. Data menunjukkan bahwa fluvoxamine dapat memfasilitasi transportasi nukleocytoplasmic melalui stabilisasi Pom121, yang merupakan komponen penting dari kompleks pori nukleus.
Diskusi
Fluvoxamine berfungsi sebagai agonis Sigma-1R yang meningkatkan aktivitas chaperone dan berkontribusi pada stabilitas Pom121. Penemuan ini menunjukkan bahwa fluvoxamine tidak hanya berperan dalam meningkatkan ekspresi Pom121, tetapi juga dalam mempromosikan autophagy dengan memfasilitasi translokasi TFEB ke dalam nukleus. Hal ini memberikan wawasan baru tentang potensi fluvoxamine sebagai terapi untuk C9orf72-ALS.
Kesimpulan
Fluvoxamine memiliki potensi sebagai obat yang dapat digunakan kembali untuk mengatasi C9orf72-ALS dengan meningkatkan stabilitas Pom121 dan memfasilitasi autophagy melalui translokasi TFEB. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk mengeksplorasi mekanisme di balik efek ini dan aplikasinya dalam terapi klinis untuk penyakit neurodegeneratif.
Artikel Lainnya
No comments:
Post a Comment